引起抑郁症的因素现在还不是十分明确，目前学界多认为HPA轴的慢性长期兴奋，和抑郁症关系密切。某些抑郁症患者是遗传的原因，他们明显比正常人更加容易抑郁，即便他们（她们）的童年和成年都比较顺利。虽然观察到遗传相关性，然而要找出相应的基因显得困难重重。因为抑郁症是由多基因控制的，目前我们把目标定在11#、18#和21#染色体上。然而还有大量的非遗传因素的抑郁症，已经发现在急性心脏病和中风发作后，病人有发生重度抑郁症的风险，包括癌症患者。除此之外，童年受虐史也会增加患抑郁症的风险，这已经在老鼠和猴子的动物实验中揭示了这一点。
导致HPA轴过度活跃的最常见因素来自生活中持续存在的压力，这使得肾上腺把过多的皮质醇释放到血液中，实际上一个人体内的皮质醇浓度和他所感受到的压力之间的关系非常密切，以至于我们通常将它称为压力激素。过多的压力激素可以激活边缘系统中的蓝斑核，活化的蓝斑核则分泌去甲肾上腺素（NE）进一步刺激杏仁核分泌CRH，其结果则是更多的压力激素被释放，这使得我们感到强烈的焦虑不安。于是我们开始失眠、脾气暴躁、体重下降，因过度兴奋而难以集中注意力。从生物学上看，正是通过这种手段，身体促使我们采取某种行动，去解决那些让我们感到压力的因素，也就是妨碍我们生存的因素。如同正是饥饿这种难受的感觉促使我们去寻找食物，以避免真的饿死。
如果做不到釜底抽薪的话，很多人会选择扬汤止沸。研究显示，酒精可以间接抑制蓝斑核，从而暂时缓解焦虑感，这是“何以解忧，唯有杜康”的生物学基础。然而“举杯消愁愁更愁”，这种抑制作用会由于生物对酒精的反应而逐渐消失，从而导致人们过量饮酒。焦虑是现代社会引发酗酒行为的主要原因之一，而酗酒在WHO公布的使人致残或使人失去劳动能力的疾病中处于前十位。
压力激素的影响 |
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■ 经感官进入大脑皮质⑴的环境信息，如果被认为是一个威胁，战斗或者逃跑系统就将被激活。
■ 大脑皮质激活杏仁体⑵
■ 前意识的信息也可能从不同的途径先行引发杏仁体的活性 ⑶
■ 杏仁体释放出CRH，刺激脑干 ⑷，并通过脊髓激活交感神经系统 ⑸。
■ 肾上腺受到交感神经的刺激，其髓质部分释放肾上腺素；
■ 杏仁体还通过垂体释放激素ACTH到血液中而引发肾上腺释放压力激素。这两种激素作用于肌肉、心脏和肺脏⑹，让身体做好准备。
■ 如果压力持久存在，压力激素会诱发蓝斑核 ⑺ 释放NE进一步刺激杏仁体⑻，导致更多CRH的产生⑼，这个反馈导致更多的压力激素产生。
抑郁症和去甲肾上腺素这类脑神经递质之间的关系，在上个世纪的50年代的早期开始被关注。当时有两种药物的副作用和抑郁有关，一是高血压患者服用的降压药利血平导致了约15%的患者抑郁，如此超乎寻常的比例立刻获得了广泛关注。二是在接受结核治疗的患者中，一种治疗结核的药物却具有改善抑郁症患者的情绪的作用。两相对照，人们发现这两种药物对大脑中的单胺类神经递质浓度（如去甲肾上腺素）的影响恰好相反，利血平降低脑内单胺类神经递质的浓度，而抗结核药则可以抑制脑内单胺氧化酶对单胺类神经递质的破坏，从而可以相对增加脑内单胺类神经递质的浓度。对此进行的研究促使哈佛大学的Joseh J.Schildkraut 提出关于抑郁症的情绪障碍的去甲肾上腺素假说。该假说认为蓝斑核中分泌去甲肾上腺素的神经元细胞，和抑郁症关系密切。此类细胞对大脑各脑区均有影响，尤其是对情绪调节起重要作用的边缘系统。一种可选择性阻断去甲肾上腺素重摄入的药物对抑郁症患者的治疗所取得的成功，增加了这个假说的分量。
今天我们对相应神经递质和抑郁症的关系了解得更加深入，简要言之，这一切都和压力激素有关系。压力激素刺激蓝斑核，起初过度兴奋的蓝斑核让我们觉得如坐针毡，而长时间的兴奋最终将耗竭蓝斑核中的去甲肾上腺素，从而导致抑郁。尼古丁似乎可以增加大脑中的去甲肾上腺素的含量，这就是为什么戒烟如此困难。由于戒烟而导致的暂时去甲肾上腺素水平的降低，很容易引发抑郁而导致人们放弃，你必须忍耐直到大脑产生足够的去甲肾上腺素。
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